阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制复杂，现有治疗仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来研究证实，小胶质细胞异常激活引发的持续神经炎症，是推动 AD 进展的核心驱动力，而脂质代谢紊乱被认为是小胶质细胞功能失调的关键诱因。然而，调控小胶质细胞脂质稳态与神经炎症的核心分子靶点及潜在治疗药物，仍有待发掘。

近日，上海交通大学团队在《Nature Aging》发表重磅研究，首次揭示过氧化物酶体多功能酶 2（MFE-2）在 AD 病理中的关键作用，发现小分子化合物 CKBA 可通过靶向 MFE-2，重塑小胶质细胞脂质代谢与免疫稳态，为 AD 治疗提供全新靶点与候选药物。

 
 
英文题目：Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis

中文题目：MFE-2 的缺失会损害小胶质细胞脂质稳态并驱动阿尔茨海默病发病机制中的神经炎症

发表期刊：Nature Aging（Q1 IF=19.4）

发表时间：2025.10

DOI 号：10.1038/s43587-025-00976-1

 

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是全球最主要的神经退行性疾病，其传统病理特征为Aβ斑块和Tau蛋白缠结。然而，越来越多的证据表明，神经炎症是驱动AD发生与发展的重要因素。大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞，在AD进程中持续激活，并与Aβ斑块相互作用，但其由保护性向破坏性转变的具体机制尚不明确。

近年来，研究发现在衰老和神经退行性病变的大脑中，小胶质细胞会出现脂滴积累。这种脂质代谢紊乱会促进活性氧（ROS）和促炎细胞因子的过量产生，从而加剧神经炎症和神经元损伤。然而，小胶质细胞中脂滴积累的起因及其如何影响AD中的小胶质细胞功能，仍是一个未解之谜。

过氧化物酶体是细胞进行脂肪酸β-氧化的关键场所之一，特别负责超长链脂肪酸（VLCFAs） 的降解。该过程对于维持中枢神经系统发育和稳态至关重要。多功能酶2（MFE-2） 是过氧化物酶体β-氧化通路中的核心酶，其基因（HSD17B4）突变在人类中会导致严重的神经发育障碍。尽管有零星证据提示MFE-2可能调节小胶质细胞功能，但其在AD pathogenesis中的具体角色和机制完全未知。

 

研究思路

本文旨在研究过氧化物酶体多功能酶2在阿尔茨海默病中小胶质细胞脂质代谢紊乱与神经炎症中的作用及其靶向治疗价值。
  1. 靶点发现与临床关联:通过分析AD患者及模型小鼠的脑组织样本和公共数据库，确认MFE-2在病变小胶质细胞中的表达下调，确立其与AD病理的相关性。
  2. 体内功能验证：构建小胶质细胞特异性MFE-2敲除AD小鼠模型，通过行为学、免疫荧光、电镜及流式细胞术等技术，系统性验证MFE-2缺失会加剧小胶质细胞脂滴积累、Aβ沉积、线粒体功能障碍和认知缺陷。
  3. 分子机制解析：利用scRNA-seq、代谢组学、Seahorse能量代谢分析等技术，深入阐释MFE-2缺陷通过破坏过氧化物酶体-线粒体代谢轴，导致花生四烯酸累积和线粒体ROS过量产生，从而驱动促炎表型的分子机制。
  4. 治疗转化探索：聚焦转化医学，通过化合物筛选发现小分子CKBA能直接结合并稳定MFE-2，并在细胞和动物模型中证实其能有效逆转脂代谢异常、抑制神经炎症并改善AD病理，最终确立MFE-2为AD治疗的潜在新靶点。

 

主要研究结果

 

  1. 确认MFE-2是AD中小胶质细胞的关键失调分子

本研究首先发现在AD患者死后脑组织以及5xFAD模型小鼠的脑内，活化的小胶质细胞，尤其是Aβ斑块周边的小胶质细胞，其MFE-2的表达水平显著下调。结合对公共数据库的分析，证实MFE-2下调与AD关键风险基因APOE4相关联，确立了MFE-2缺失是AD中小胶质细胞的一个重要病理特征。

  1. 揭示MFE-2缺失通过破坏脂质代谢驱动神经炎症

机制上，研究证实小胶质细胞特异性敲除MFE-2会导致过氧化物酶体β-氧化功能严重受损，引起极长链脂肪酸（VLCFAs）和花生四烯酸（AA）的显著累积。脂质堆积进一步诱发了线粒体功能紊乱，表现为氧化磷酸化基因上调、耗氧率异常增高以及线粒体活性氧（mtROS）的过量产生。这种代谢危机最终将小胶质细胞推向一种持续性的促炎状态，高表达CD68、IL-6、TNF等炎症因子，并上调Ccl2/Ccl12等关键趋化因子。

  1. 证明MFE-2缺陷直接加剧AD病理进程

在功能层面，小胶质细胞中MFE-2的缺失会削弱其吞噬Aβ的能力，导致脑中Aβ斑块负荷显著增加。同时，这些功能失调的细胞表现出疾病相关小胶质细胞（DAM）样表型，并伴随细胞衰老迹象。在动物行为学上，MFE-2敲除的AD模型小鼠表现出更严重的记忆缺陷和探索行为减少，直接证明了MFE-2缺陷在体内会加速AD的神经退行性进程。

  1. 发现靶向MFE-2的小分子化合物CKBA具有治疗潜力

转化研究方面，团队筛选并鉴定出天然产物衍生物CKBA是MFE-2的直接配体，它能结合MFE-2并抑制其被泛素化降解，从而在炎症环境下稳定MFE-2蛋白水平。在AD模型小鼠中，CKBA治疗能有效降低小胶质细胞活化水平、减少mtROS、减轻Aβ病理，并显著改善小鼠的学习记忆功能。值得注意的是，CKBA的治疗效果在MFE-2敲除小鼠中被显著削弱，证实了其作用依赖于MFE-2靶点。

 
Figure 1
MFE-2在AD微glia中表达下调并促进疾病进展
通过分析人与小鼠的脑组织、细胞模型及行为学实验，探究MFE-2表达与AD病理的相关性，发现MFE-2在AD患者及模型小鼠的微glia中表达显著下调；MFE-2缺失会加剧Aβ斑块沉积，并导致小鼠记忆缺陷与焦虑样行为。

● 1a-c：转录组分析显示脂滴富集微glia中β-氧化基因上调，但APOE4微glia中MFE-2表达降低。

● 1d-e：免疫荧光证实人与AD小鼠脑中MFE-2蛋白水平下降。

● 1f：MFE-2敲除增加Aβ斑块负荷。

● 1g-i：水迷宫及旷场实验显示MFE-2缺失导致学习记忆能力下降。

 
Figure 2
MFE-2缺失诱导微glia促炎表型及衰老样变
利用单细胞转录组、形态学及分子生物学方法，分析MFE-2缺失对微glia炎症状态、代谢和细胞衰老的影响，发现MFE-2缺陷导致微glia向促炎状态转变，线粒体氧化磷酸化基因上调，细胞呈现衰老样形态并高表达CD68等激活标记。

● 2a-b：scRNA-seq显示MFE-2缺失微glia聚类改变。

● 2c：OXPHOS相关基因表达上升。

● 2d-e：促炎基因富集，GO分析提示炎症通路激活。

● 2f-h：微glia形态变粗、SA-β-gal阳性率升高、CD68表达增加。

● 2i：批量RNA-seq显示IL-6通路激活。

 
Figure 3
MFE-2缺陷微glia在AD背景下表现出更强炎症反应并吞噬功能受损
在AD模型中进一步探究MFE-2缺失对微glia表型、炎症因子表达及Aβ吞噬功能的影响，发现MFE-2缺陷微glia表现出疾病相关微glia（DAM）特征，高表达Apoe、Cst7等基因，其Aβ吞噬能力下降，而炎症反应增强。

● 3a-c：DAM集群在MFE-2缺失脑中增多，CD11c免疫染色验证。

● 3d-f：qPCR和流式细胞术显示Il6、Cd68、IL-6R表达升高。

● 3g：MFE-2依赖的微glia亚群特征总结。

● 3h-j：Aβ吞噬实验显示MFE-2缺失微glia吞噬能力下降，Aβ刺激后炎症反应更强。

 
Figure 4
MFE-2缺失导致线粒体功能紊乱、脂质积聚与ROS升高
从细胞超微结构、代谢状态、脂肪酸氧化及脂质组学层面，探究MFE-2缺失如何引起线粒体功能障碍和氧化应激，发现MFE-2缺陷导致线粒体形态异常、脂肪酸氧化需求增加、氧耗率（OCR）上升，并引起脂质积聚（尤其是花生四烯酸）和线粒体ROS爆发，后者直接促进炎症基因表达。

● 4a-b：实验示意图与TEM显示线粒体结构异常。

● 4c-e：MitoSOX检测显示基础及诱导后ROS均升高。

● 4f-g：Seahorse分析显示脂肪酸氧化代谢亢进。

● 4h：mitoTEMPO可抑制Ccl2/Ccl12表达。

● 4i-l：代谢组学显示花生四烯酸积累，且外源AA可诱导ROS。

 
Figure 5
 MFE-2缺陷微glia通过CCL2/CCL12介导神经炎症并对高脂饮食敏感
探究MFE-2缺失微glia在AD相关刺激（如Aβ脑提取物和高脂饮食）下的转录响应及病理贡献，发现MFE-2缺陷微glia高表达趋化因子Ccl2/Ccl12；高脂饮食可进一步加剧其炎症状态并增加Aβ沉积，表明代谢压力与MFE-2缺失具有协同致病效应。

● 5a-b：RNA-seq与qPCR显示Ccl2/Ccl12显著上调。

● 5c：GO分析显示免疫与氧化应激通路富集。

● 5d：机制示意图。

● 5e-h：高脂饮食增强CD68表达、促炎基因水平及Aβ斑块沉积。

 
Figure 6
小分子CKBA通过靶向MFE-2减轻AD神经炎症与病理
筛选并验证可靶向MFE-2的小分子CKBA，探究其结合机制、对MFE-2稳定性的影响及其在AD模型中的治疗潜力，发现CKBA直接结合MFE-2并抑制其泛素化降解，恢复MFE-2蛋白水平；在AD小鼠中，CKBA治疗可减轻微glia激活、降低Aβ负荷，并改善认知功能，且该效果依赖于MFE-2存在。

● 6a-c：CKBA结构与结合验证（Kd=0.97 nM）。

● 6d-f：CKBA逆转炎症导致的MFE-2下调并减少其泛素化。

● 6g-h：行为学测试显示CKBA改善记忆与探索行为。

● 6i-j：CKBA降低CD68表达及Aβ斑块负荷。

 
参考文献

Gao M, Bai J, Lou F, et al. Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis. Nat Aging. Published online October 29, 2025. doi:10.1038/s43587-025-00976-1