Structural variants in the Chinese population and their impact on phenotypes, diseases and population adaptation
中国人群的结构变异及其对表型、疾病和群体适应的影响
期刊：Nature Communications（IF 15.7） · 发表时间：2021 年
样本：405 人（男性 206 人、女性 199 人），年龄 22–81 岁 · 测序平台：Oxford Nanopore PromethION
阅读原文：doi.org/10.1038/s41467-021-26856-x
研究设计：作者基于 ONT 平台做全基因组长读长测序，同时通过健康筛查收集其中 327 个个体的 68 项表型与临床测量值，把基因组数据与表型数据合成一个数据库。数据质控后比对到 GRCh38，检测长度 ≥50 bp 的缺失（DEL）、插入（INS）、重复（DUP）和倒位（INV）四类结构变异。
可靠性控制：为压低假阳性，作者用 Sniffles、NanoVar 和 NanoSV 三种长读长分型方法交叉验证，只保留至少被两种方法识别的 SV。结果平均每样本鉴定出 18,489 个高置信 SV，数量近似正态分布，以 DEL 和 INS 为主。深度实验显示，测序深度超过 15 倍后 SV 数量增长趋于饱和——说明再往上加深度，新增的 SV 越来越少，这对项目预算规划是个可直接引用的参考。
功能注释：按基因组位置注释后，内含子区 SV 占比最高；UTR 和 CDS 区里，单例 SV（只在单个样本中检出）显著富集，提示这部分变异承受着更强的选择压力。与 CDS 重叠的 SV 按断点位置进一步分成三亚型：预测功能丧失型（pLoF）——造成编码核苷酸缺失或开放阅读框改变；全基因复制型（WDUP）——导致整个基因拷贝数增加；全基因倒位型（WINV）——通过重组上游增强子与基因的位置或方向来调控表达。受 pLoF SV 影响的 38 个基因在"免疫球蛋白受体结合"通路显著富集。
与疾病的关联：作者用 GWAS catalog、OMIM 和 COSMIC 数据库注释了 SV 及其相关基因。一个 19.3 kb 的杂合罕见缺失覆盖了血红蛋白 α 亚基基因 HBA1 和 HBA2，其功能丧失会导致 α-地中海贫血；一个 27.4 kb 的杂合缺失包含血红蛋白 β 亚基基因 HBB，功能丧失会引起镰状细胞贫血和 β-地中海贫血等严重血红蛋白病。在 gnomAD 数据库中，这个 19.3 kb 缺失序列有 92.3% 来自东亚群体，说明它具有明显的群体特异性。此外，作者基于 MAF > 0.05 的基因分型 SV 做了生化、血液和尿液组成等临床表型的 GWAS。
群体适应：此前 SNP 芯片和短读长 WGS 已经揭示过中国南北方个体的遗传差异；本研究用 FST 和 PBS 分别在中国北方和南方人群基因组中检出 24 个和 35 个独立的 PBS 信号。北方人群中前两个信号位于主要组织相容性复合体（MHC）区域 6p21.3-p22.1 和免疫球蛋白重链（IGH）簇基因座 14q32.33——MHC 区域内带 PBS 信号的 9 个 SV 落在 HLA-G、HLA-A、HLA-DRA、HLA-DRB5、HLA-DRB1、HLA-DQA1、HLA-DPA1 的基因间区；IGH 簇基因座中有 10 个带信号的 SV。南方人群同样在 MHC 和 IGH 区域检出 PBS 信号，提示免疫相关区域的 SV 可能与长期暴露于不同环境有关。另一个带 PBS 信号的 1.4 kb 插入位于 PNPLA7 基因第 13 内含子，而 PNPLA7 此前通过 RNA 测序分析被关联到高血压，中国北方人群的血压和高血压患病率高于南方——不过作者也指出，这个插入是否真能引起基因表达变化、进而影响血压，还需要更多证据。
